大家可能对抗流感的新药—XOFLUZA有一些了解了，看资料说该药在患流感后，任何时候都能用，并且只吃1剂就够了，杀灭流感病毒还快，堪称神药，就想问是否能给孩子使用，是否能取代奥司他韦呢？

好，今天简单说说。

简单粗暴版

首先说，该药在日本和美国、澳大利亚上市了，国内没有正式使用，在海南自贸区医院有条件使用。

在耐药性不多的现在，可以使用该药作为流感治疗，使用一次就行，比较简单。用药后，1天就能明显降低体内流感病毒滴度，能提前1天左右缓解症状。

该药和奥司他韦效果没有差别，但是副作用比奥司他韦少。

在奥司他韦效果不佳的流感患者、住院患者（超过48小时也行）中可以使用该药（FDA还没有批准）。

基于流感病毒耐药性问题，感觉没法取代奥司他韦，但以后可以作为奥司他韦的补充用药。

这是啥药呢？

这是近20年，唯一一款用于治疗流感的新药。

该药是罗氏公司和日本盐野义制药共同开发的，所以，首先在日本上市（2018-02）。之后被美国FDA批准（2018-10），目前美国推荐的使用范围是，用于治疗12岁以上，症状出现在48小时内的单纯性流感，但是可能发生流感并发症的患者。

P.S.单纯性流感（uncomplicated influenza）也称为无并发症的流感，意思就是只有流感症状，没有并发症、不需要住院的流感[1]。

有并发症的流感（complicated influenza），或者说有并发症的流感，就是症状比较重，需要收入院治疗的流感[2]。

XOFLUZA是商品名，化学名是Baloxavir marboxil，通常只叫前面这个单词，翻译为巴洛沙韦。该药物口服后，在体内转化为活体形式，也就是巴洛沙韦酸（baloxavir acid），能抑制mRNA合成，从而阻止流感病毒增殖。

注意哦，只是能抑制病毒繁殖，不能杀灭病毒，还得是身体的免疫系统将病毒杀死，或者病毒因为不繁殖，在体内量非常少，不能造成症状。

基于这个作用，该药物被批准用于流感。

效果好吗？和奥司他韦比呢？

效果确实不错。研究发现，其效果好，副作用小，但有点小问题。

在建议人群中使用(见第一条)，该药效果明显好于安慰剂，能提前29小时出现症状好转(73.2小时：102.3小时)，和使用奥司他韦效果没有区别[3]。研究发现，其流感患者症状好转时间比奥司他韦组短7.7小时，但是没有统计学意义，认为效果没有区别。

但其优点在于使用次数少，1次就行了，比奥司他韦需要使用5天，总计10次，操作上要简单的多。并且安全性和安慰性相当，所以，认为该药确实不错。

另外，其他研究发现[4]，相比安慰剂，其缓解症状时间短，和奥司他韦相似，在降低体内病毒滴度上，用药1天后，该药比奥司他韦降低体内病毒载量更明显，但2天之后水平没有差别，如下图所示。

下面三个是超过美国FDA规定的使用范围的用药情况，也就是在小朋友和流感住院病人中、家庭预防使用是有有效，咱们看看具体效果。

在小于12岁的日本儿童中使用该药（日本规定可以用于12岁以下的儿童），用药1天后，体内感染的流感病毒滴度明显下降，之后维持在一个稳定水平，如下图所示[5]。

研究发现，症状出现缓解的中位时间为44.6小时，发热消退的时间为21.4小时，传染性病毒的停止脱落的时间为24.0小时。

同时没有严重副反应，呕吐是最常见表现，但是相比之前奥司他韦的数据，是降低的。

上面结果提示，对于儿童使用该药，也是有效的，但是这个研究同样暴露了一个问题，在下一条讲解。

在流感住院病人中使用该药，一项研究发现，在住院患者中使用巴洛沙韦和使用奥司他韦，在病人的住院时间上没有差别[6]，另外还有研究发现，一位免疫缺陷的住院患者感染流感，对奥司他韦耐药，使用巴洛沙韦后症状好转，最后流感阴性[7]。

在预防流感上效果如何呢？2020年日本一项讲究提示[8]，在家庭环境中有明确流感感染者时，迅速采用单剂巴洛沙韦进行暴露后预防可高效预防流感，并且不良反应和安慰剂没有差别。

并且，巴洛沙韦预防用药对高危风险者、12岁以下儿童和未接种疫苗的人群均有效。

所以，虽然现在FDA没有批准其用于预防流感，但随着证据增多，以后应该会批准。

该药有啥不好吗？

上面讲了这么多好处，那有什么不好的地方吗？有，并且感觉是个致命缺陷。

简单说就是用上该药后，病毒会产生变异，导致耐药性增加，该药的效果降低甚至是没有效果。病毒产生耐药性的几率比使用奥司他韦要大得多。

具体如下：

该药是通过抑制流感病毒的mRNA合成，从而阻止流感病毒增殖起效的。能抑制mRNA合成，是该药能抑制聚合酶酸性蛋白（PA）内切核酸酶的结果。

如上图所示，流感病毒将宿主的mRNA（上图红色的曲线）抓住，拽到自己的聚合酶复合体中（就是上图中的三个蓝色的球内），被PA亚单位里的内切核酸酶剪切成合适的长度。

然后在PB1亚单位里打扮一下，加上流感病毒自己的RNA信息，装的和宿主的mRNA差不多，然后被释放出去，被大量的翻译，达到病毒复制的效果。

巴洛沙韦通过抑制PA亚单位里面的内切核酸酶，使其没法剪切，从而最后导致流感病毒的mRNA没法合成，达到的抑制病毒的效果。

但是，现在问题出来了，使用该药后，病毒产生突变了，PA里面的氨基酸发生了变化，在位点38处，异亮氨酸（I）被苏氨酸（T）、甲硫氨酸（M）、丝氨酸（S）等置换，而这些会导致该药物对其的抑制能力大大降低。

发生上述置换的病毒在体外对巴洛沙韦的药敏性是野生型病毒的1/10至1/420以下；儿童的临床试验中[5]，这些患儿的病毒停止脱落的时间为180小时，是无置换病毒的8-9倍；症状缓解时间和发热消退时间，也比无置换长，分别是79.6小时：42.8小时，29.5小时：20.8小时。

用药后，没有症状减轻病人的比例，上图红色是有变异的，黑色是没有变异的。

这种突变比例还不算低，在临床III期试验中，12岁至64岁患者用药后，9.7%出现突变（甲流H3N2），在儿童中，治疗前没有发现突变，但是用药治疗后，23.4%出现突变（甲流N3N2）[5，9]，这些患儿用该药效果 不佳。

所以，这确实是个问题。

并且，现在也已经发现了未使用该药，感染的流感属于这些突变的，提示这些流感病毒已经出现传播。

因为这些问题，在日本，其使用率有所降低，一家医院的数据提示[10]，2018–2019年度，巴洛沙韦的比例为15％，而到了2019-20年度，其使用比例降到了3%。当然这只是一家数据，不代表整个日本。

图片来自参考文献[10]

那这个药，能用吗？以后情况如何？

可以使用，但是感觉替代不了奥司他韦的地位。

在耐药性还不算多的现在，可以选择使用该药，毕竟简单有效。

另外，在遇到奥司他韦效果不好的时候，可以使用该药，效果不错，在住院病人中，在超过48小时使用其实也有效果，能救命，虽然FDA没有批准这么使用。

上图能看到，这两个药物的作用点不一样，图中红色字体是巴洛沙韦的作用机制，而右上角黑框内的，是奥司他韦的作用机制，所以效果有互补。

在以后，如果真的耐药性明显增加时，使用的范围就会减少了，可以作为奥司他韦效果不佳（住院患者），该药不耐药时的补充用药。

巴洛沙韦的具体用量

美国：12岁以上，40kg以上：40mg，口服一次。80kg以上：80mg，口服一次。

日本：

80kg以上：80mg，口服一次。

40-80kg：40mg，口服一次。

20-40kg，20mg，口服一次。

10-20kg，10mg，口服一次。

不建议孕妇，哺乳母亲，肝病患者，患有复杂或进行性疾病的门诊患者使用该药。

参考资料：

[1].CDC.Clinical Signs and Symptoms of Influenza.2020.https://www.cdc.gov/flu/professionals/acip/clinical.htm#:~:text=Uncomplicated%20influenza%20illness%20is%20typically,sore%20throat%2C%20and%20rhinitis).

[2].Influenza.BMJ 2016; 355 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i6258

[3].Ison MG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32526195.

[4].Frederick G. Hayden.Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.N Engl J Med 2018; 379:913-923 DOI: 10.1056/NEJMoa1716197

[5].Nobuo Hirotsu.Baloxavir Marboxil in Japanese Pediatric Patients With Influenza: Safety and Clinical and Virologic Outcomes, Clinical Infectious Diseases, Volume 71, Issue 4, 15 August 2020, Pages 971–981, https://doi.org/10.1093/cid/ciz908

[6].Arun C Nachiappan.Comparing Length of Stay and Clinical Outcomes for Hospitalized Patients at Bridgeport Hospital who Received Baloxavir Marboxil (BM) or Oseltamivir Phosphate (OP) During the 2018–2019 Influenza Season.Open Forum Infectious Diseases, Volume 6, Issue Supplement_2, October 2019, Page S326, https://doi.org/10.1093/ofid/ofz360.797

[7].Harada, N. Successful treatment with baloxavir marboxil of a patient with peramivir-resistant influenza A/H3N2 with a dual E119D/R292K substitution after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a case report. BMC Infect Dis 20, 478 (2020). https://doi.org/10.1186/s12879-020-05205-1

[8].Ikematsu H. Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts. N Engl J Med. 2020 Jul 23;383(4):309-320. doi: 10.1056/NEJMoa1915341. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32640124.

[9].Takashita E. Influenza A(H3N2) virus exhibiting reduced susceptibility to baloxavir due to a polymerase acidic subunit I38T substitution detected from a hospitalised child without prior baloxavir treatment, Japan, January 2019. Euro Surveill. 2019;24(12):1900170. doi:10.2807/1560-7917.ES.2019.24.12.1900170

[10].Kamioka Y. Reduced Prescription of Baloxavir After Suspected Prevalence of a Baloxavir-Resistant Influenza Virus Strain and the Emergence of SARS-CoV-2 in a Tertiary Hospital in Japan. Clin Pharmacol. 2020;12:131-134. Published 2020 Aug 21. doi:10.2147/CPAA.S268666

转载声明：本文仅代表转载平台的观点，如有异议，请以医生意见为主。