幼儿园入园体检的推广，我认为是一件很好的事情。它有助于了解孩子的生长发育情况，为幼儿园保健提供依据。在疾病防控方面，入园体检也能及时发现一些儿童常见病，如贫血、视力异常、龋齿、营养不良、身高体重落后及外生殖器异常等诸多疾病。

除了这些常见病之外，还有一种病如果大家一起努力，也有望得到早期诊断、早期治疗。若能及时诊治，可以像正常人一样生活和学习，反之则可能导致严重智力问题和运动障碍，严重甚至会导致肝功能衰竭、肝硬化和死亡。

这个病叫：肝豆状核变性（又叫Wilson病，威尔森病）。

目 录

1. 同病不同命：相反例子，令人深思

2. 铜是人体必须的微量元素

3. 铜转运障碍VS肝豆状核变性

4. 肝豆状核变性有什么表现？

5. 肝豆状核变性是遗传病，为何不是一出生即患病？

6. 肝豆状核变性怎么诊断呢？

7. 肝豆状核变性怎么治疗呢？

01

同病不同命：相反例子，令人深思

肝豆状核变性，患病率约为1/3万活产儿，并不常见，还有点陌生，甚至很多医生都会觉得离我们很遥远。那我们今天为什么要聊这个病呢？这源于笔者遇到在临床上遇到的2个真实的案例，他们都是肝豆状核变性患儿，结局却完全不同。

02

铜是人体必须的微量元素

铜是人体必须的微量元素，成人体内含铜100~200mg，主要分布在肌肉、骨骼、肝、脑和血液中。铜具有重要的生理功能，主要包括：

（1）参与、维持造血功能；

（2）参与30多种酶的组成和活化；

（3）影响能量代谢；

（4）影响机体的免疫功能；

（5）保护机体细胞免受超氧阴离子的损伤；

（6）维持血管壁的完整性；

（7）保护毛发正常色素和结构；

总之，铜在人体的生命活动中扮演重要的角色，而肝豆状核变性正是铜代谢异常导致的一种疾病。

03

铜转运障碍VS肝豆状核变性

机体内铜含量需要维持稳定，铜缺乏和铜过多都会致病。

人体所需要的铜主要来源于食物摄入，经胃肠道吸收、血液转运到达全身细胞和组织，多余的铜经过肝胆排泄，最终以粪铜形式排除。此外，肾脏也是排铜的重要形式，占每日排泄量的5%~15%。

在血液中，铜与白蛋白疏松地结合并转运至肝脏（代谢中心），在肝脏与原铜蓝蛋白结合成铜蓝蛋白，再释放入血转运到各组织和器官。

铜在肝细胞内的转运受基因ATP7B调节，将6个铜原子结合至原铜蓝蛋白上，形成铜蓝蛋白，是血液中铜的主要转运方式，占循环铜的90%。肝豆状核变性正是由于ATP7B基因突变，导致铜与原铜蓝蛋白结合减少，影响铜从胆汁排泄，铜在肝脏等身体器官过度蓄积而致病。

肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，父母均为携带者，有25%概率生出患病个体（所以，未必有家族史喔）。

也就是说，肝豆状核变性是基因突变引起铜转运障碍（常染色体隐性遗传病），导致过量的铜在组织细胞蓄积而致病。

04

肝豆状核变性有什么表现？

哪个器官有铜堆积，就可能出现这个器官的功能障碍。最初沉积于肝脏，随后沉积在其他组织，尤其是脑的豆状核，因此本病叫肝豆状核变性。

肝豆状核变性（Wilson病）可累及多个器官和组织：

肝脏：肝豆状核变性最早的病变出现在肝脏，这是铜最初蓄积的部位。根据蓄积的严重程度，从无症状的生化异常，到急性肝衰竭、肝硬化；

神经系统：表现多种多样，如构音障碍、肌张力障碍、震颤、小脑共济失调和认知损害等。

红细胞：导致红细胞破坏而出现溶血、黄疸，可以是急性，也可能是慢性。

眼睛：铜细小色素颗粒沉着于角膜后弹力层而形成的褐色环，即Kayser-Fleischer环。

眼Kayser-Fleischer环

05

肝豆状核变性是遗传病，为何不是一出生即患病？

肝豆状核在婴儿期（或5岁前）多数没有任何症状，很难发现，为什么呢？这是因为该病虽然为遗传病，但是在婴儿早期富含铜的食物摄入不多，需要铜蓄积到一定程度才会出现脏器损害。

有研究表明，本病诊断年龄大部分在5~35岁之间。儿童最常见的初始表现为肝病，平均年龄为9~13岁；

而年龄较大者更可能因为神经系统表现而就诊，出现神经系统症状的平均年龄在15~21岁。

临床可分为三个阶段：

以前，肝豆状核变性多数是出现严重肝脏病变或神经系统表现才来看病。近年来，笔者很欣慰地发现，由于幼儿园及小学的入学体检发现一些不明原因的肝功能异常（无症状），肝豆状核变性的诊断年龄明显提前。

因此，希望有关部门推广入学体检，更希望医生们遇到不明原因的、无症状的肝功能异常时，在排除常见病因之后，记得考虑肝豆状核变性的可能性。

讲一个案例：

5岁的小女孩，近2年来总是不明原因腹痛，到许多医院验血、B超和拍片都没有特别发现，只是每次验血都有肝酶升高。

当问起什么时候首次发现肝酶升高，家长说幼儿园入院体检时就已经发现肝酶升高，学校建议就医，做了初步检查没有发现问题，医生予处方护肝药随访。医生说，反正小朋友没有症状，目前查不到原因，就先护肝治疗吧。

定期门诊随访，肝酶升高一直反反复复。半年前因为流感住院，发现肝酶300+U/L（参考值上限40U/L），医生做了多种检验检查，除了肝酶异常之外，未发现其他异常，仍然给予护肝治疗。

家长说，这两年来，患儿经常说肚子痛，不剧烈，以肚脐周围显著，可以自行缓解，到医院做腹部B超，说是腹膜淋巴结肿大，曾多次抗生素抗病毒治疗，病情反复。

最近小女孩腹痛再次发作，希望到笔者所在医疗中心搞清楚为啥反复腹痛。经过询问病史，笔者认为肝功能异常是重要突破口，病史这么久不像感染性病因，而非感染性病因中要警惕肝豆状核变性。

经检查铜蓝蛋白、24小时尿酮及基因检查，确诊肝豆状核变性。给予饮食指导及药物治疗后，肝酶逐渐恢复。

06

肝豆状核变性怎么诊断呢？

对于儿童不明原因肝功能异常或有症状患儿，在排除常见的病因后，疑似肝豆状核变性者，需要进行评估。

关于肝豆状核变性的检验有一些问题值得探讨：

1.铜蓝蛋白不低能排除肝豆状核变性吗？

不能。

肝豆状核变性常有铜蓝蛋白降低，铜蓝蛋白降低也常常提示肝豆状核变性。然而，血清铜蓝蛋白浓度低在肝豆状核变性的发病机制中并不起作用，只是有助于诊断。

遗传性铜蓝蛋白缺乏症时，铜蓝蛋白明显降低，其特征为组织铁沉积而不是铜沉积，这一发现支持铜蓝蛋白水平与肝豆状核变性的症状或无关。

此外，在以急性肝衰竭为表现的患者中，铜蓝蛋白水平可能是正常的，这是由于肝脏大量的铜蓝蛋白释放入血。铜蓝蛋白是一种急性期反应物，在严重疾病状态时，其水平也可能会升高。

相反，其他疾病所致的重度肝脏合成功能障碍时，铜蓝蛋白水平可能降低，这种情况也不意味着就是肝豆状核变性。

另外，笔者还遇到一个特殊案例，以肾病综合征起病，早期曾查铜蓝蛋白降低，以为是蛋白经肾脏排泄导致的低蛋白血症。在治疗肾病综合征过程中，反复出现肝功能异常，仅予护肝治疗，直到出现急性肝功能衰竭才被诊断为肝豆状核变性。这种以肾病综合征起病的肝豆状核变性并不常见，但需要引起警惕。

最后，婴儿早期、低蛋白血症可能都会出现铜蓝蛋白降低。

2.微量元素中的铜或非铜蓝蛋白的血清铜能诊断肝豆状核变性吗？

不能。

血浆中的铜，5%与白蛋白疏松结合，称游离铜；另外95%与原铜蓝蛋白牢固结合，称铜蓝蛋白。

本病游离铜有所增加，血铜总量减低（由于铜蓝蛋白结合铜减低）。而急性期时，肝脏大量铜释放入血，导致血清铜增加。因此，本病血清铜检测可出现降低、正常或升高，诊断价值不大。

07

肝豆状核变性怎么治疗呢？

本病需要终身治疗，但是也不用害怕，如果能早期规范治疗，可以达到很好的治疗效果。

主要治疗目标是治疗铜过载，包括两个阶段：1.清除组织中已经沉积的铜；2.防止铜的再积聚。

前者可以通过强效螯合剂来达到清除铜的目的，后者可以通过螯合剂或锌盐实现，此外还需要限制食物含铜摄入，维持低铜饮食，避免摄入富含铜的食物。

如果不治疗，肝豆状核变性通常致命。

铜在肝脏蓄积，导致肝炎、急性肝衰竭和肝硬化；在脑蓄积导致严重肌张力障碍、运动不能、缄默和智力受损。虽然通常进展缓慢，但也可能突然恶化，部分患者以急性肝衰竭为首发就诊。大多数未及时治疗患者会死于急性肝衰竭、肝硬化，其余患者死于神经系统并发症。

相反，如果能早期诊断、终身规范治疗和定期随访，可以防止肝脏和神经系统症状的发生，如已发生也可得到改善。

富含铜的食物

富含铜的水果

幼儿园及小学的入学筛查，让我们看到肝豆状核早期诊断的可能。写这篇文章的出发点，是想提醒家长和医生们，发现不明原因的肝酶长期/反复升高，在排除常见病后，要考虑肝豆状核变性的可能。

如若能此，则本病可以早期诊断、早期治疗，也有望达到很好的治疗效果。

参考资料：

1.Up To Date，肝豆状核变性（威尔森病）的相关章节；

转载声明：本文仅代表转载平台的观点，如有异议，请以医生意见为主。