近日，有家长咨询，“我女儿8个月大，乳房发育1个月多，B超显示乳腺发育，验血说甲胎蛋白偏高很多，请问这种情况会是肿瘤吗？”

临床上，AFP被视为一种肿瘤相关的蛋白，长期作为肿瘤标记物筛查相关疾病。在成人，AFP升高常见于肝细胞癌；在儿科，则有所不同，可见于多种疾病，甚至正常儿童。

儿科医生都知道，在生后的新生和婴儿早期，AFP水平会不同程度升高，是正常的生理现象。但是，不同年龄多高算正常呢？什么时候考虑生理性，什么时候要警惕肿瘤呢？性早熟+AFP升高，上述8个月大的小朋友可能是肿瘤吗？哪些儿科疾病可以出现AFP升高呢？

目 录

什么是甲胎蛋白？

生命的不同时期AFP水平如何？

儿童AFP升高见于哪些疾病？

如何鉴别AFP升高是否为肿瘤？

案例中的小女孩会是肿瘤吗？

什么是甲胎蛋白？

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP)是一种癌胚蛋白，在胚胎早期由卵黄囊（Yolk sac）的脏内胚层和胎肝（Fetal Liver）产生，含有590个氨基酸，相对分子质量70000，半衰期5-7天。

目前，其广泛作为肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵黄囊瘤以及恶性畸胎瘤的标志物应用于临床。

妊娠12周左右，卵黄囊退化，胎儿肝细胞成为AFP的主要来源，AFP的水平逐渐下降，足月儿至1岁时，绝大多数AFP水平可逐渐下降至成年人水平。

生命的不同时期AFP水平如何？

在妊娠过程中，最早29天即可检测到胎儿血清AFP，随后快速上升，在孕10-13周时达到高峰，胎儿AFP水平高达3000-5000μg/ml。随即缓慢下降，至胎儿35周时，下降至200-300μg/ml；足月时，胎儿AFP水平约为50μg/ml，但是个体差异大，最高可达200μg/ml。

同期早产儿的平均血清AFP平均为158μg/ml，在生后5.1天内，血清AFP即下降一半，此后快速下降。

足月儿至1岁时，绝大多数儿童体内血清AFP水平可下降至成年人水平（即验单参考值范围）。

儿童AFP升高见于哪些疾病？

成年人AFP升高主要见于两种情况：严重肝细胞炎症或破坏和肝细胞癌。

然而，儿童AFP升高则较为复杂，可见于正常儿童、肿瘤性疾病、各种原因所致的肝细胞损伤和遗传代谢缺陷病等，具体如下（包含大部分可导致AFP升高的儿科疾病）。

1.正常儿童：如上所述，儿童AFP水平具有年龄特异性，不同年龄AFP水平不同，尤其是生命的早期。需要根据不同年龄特点，采取不同的切值，多数在9个月-1岁下降至成年人水平。

2.肿瘤性疾病：肝细胞癌、肝母细胞瘤、恶性畸胎瘤（如卵黄囊瘤或胚胎瘤）和生殖细胞瘤（包括睾丸、卵巢和颅内生殖细胞瘤）等肿瘤性疾病。

3.遗传代谢缺陷病：先天性酪氨酸血症1型、伯-韦综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）和希特林蛋白缺乏症等遗传代谢缺陷病（笔者曾见过2例伯-韦综合征并发肝母细胞瘤）。

4.各种原因所致的肝细胞损伤：如急性肝衰竭、病毒性肝炎和胆道闭锁并发胆汁淤积性肝炎等，可能出现不同程度的AFP升高。

5.其他：先天性巨结肠和共济失调毛细血管扩张症等也可引起AFP升高。

可导致AFP升高的临床情况

此外，AFP还作为妊娠期唐氏综合征（21-三体综合征）和开放性神经管缺陷筛查的重要指标。

如何鉴别AFP升高是否为肿瘤？

AFP广泛应用于肿瘤性疾病的筛查、诊断、分期、监控复发、判断预后及疗效评价，可见于多种儿科肿瘤性疾病，但非肿瘤性疾病也可以导致儿童AFP升高。

如上所述，正常新生儿和婴儿早期的血清AFP值高于正常范围，早产儿更是远远超过正常范围。

儿童卵黄囊瘤和肝母细胞瘤常常起病于新生儿期，生殖细胞瘤也可以起病于婴儿早期，这导致AFP解读困难。当发现新生儿或早产儿AFP升高时，难以鉴别是生理性升高，还是肿瘤或其他疾病。

那么，AFP升高时如何鉴别肿瘤和非肿瘤性疾病呢？临床上通常采用两种策略：

1.通过影像学手段排查肿瘤，包括对睾丸、卵巢、头颅和垂体等检查；

2.若无症状/体征，可随访和定期复查AFP水平，观察上升或下降趋势。

但前者可能造成过度检查、增加患儿痛苦及医疗资源的浪费；后者可能导致疾病诊治延误。

有研究表明，AFP并非单一成分，存在不同的异质体，即氨基酸序列相同而糖链不同的AFP，称为AFP异质体（AFP variants）。卵黄囊来源的AFP和肝脏来源的AFP不同，各种肿瘤产生的AFP也存在差异。

应用亲和交叉免疫电泳自显影图技术，可以将AFP区分为3种疾病类型：

（1）良性肝脏疾病型（BLD）；

（2）原发性肝细胞癌型（PHC）；

（3）卵黄囊瘤型（YST）。

例如，儿童肝母细胞瘤的AFP属于PHC型，而新生儿及小婴儿生理性升高属于BLD型。有研究表明，应用上述异质体分型在儿童肝癌、肝母细胞癌、良性肝脏疾病和卵黄囊瘤的诊断中，与临床或病理诊断的符合率高达93%。

案例中的小女孩会是肿瘤吗？

「我女儿8个月大，乳房发育1个月多，B超显示乳腺发育，验血说甲胎蛋白偏高很多，请问这种情况会是肿瘤吗？」

患儿的AFP值为102.8ng/ml，正常参考值<8.1ng/ml，是正常上限的12倍多。那么，这种情况会是肿瘤吗？

首先，我们前文提及的不同年龄儿童的AFP水平是不一样的，总的来说是生后早期较高，年龄越大AFP值越低。

其次，目前研究认为儿童9个月至1岁左右，AFP应下降至正常水平，而患儿已经有8个月大了，AFP仍为正常上限的12倍多，需要警惕肿瘤的可能性。

那么，8个月大婴儿，AFP水平如何呢？

足月儿，生后181天至720天平均为8ng/ml，95%置信区间为0.8-87ng/ml；早产儿，生后181天至270天平均约为47ng/ml，95%置信区间为8-2630ng/ml。

也就是说，无论患儿是早产儿还是足月儿，其AFP水平都高于平均水平。

但是，如果患儿为早产儿，95%置信区间很宽，患儿AFP水平完全可能是正常的（肿瘤AFP水平通常是非常高的，很少像患儿这么低）。

足月儿不同日龄AFP水平

早产儿不同日龄AFP水平

患儿因考虑“性早熟”而检查AFP水平，那性早熟与AFP关系如何呢？

婴儿乳房增大，特别是女婴，多数并非性早熟，而是一种正常的生理现象，医学上称之为“微小青春期”（Mini-Puberty）。微小青春期是由于受到母体激素的影响，生后需要完成宫内母体激素影响向自主激素节律建立的转变，是婴儿体内性激素水平短时间激增的结果。

但是，并非所有的女婴出现乳房发育都是微小青春期。本案例女婴出现第二性征发育，且已8个月了，AFP仍明显升高，需要评估是否可能和肿瘤相关。

通常来说，AFP阳性，HCG(人绒毛膜促性腺激素）阴性，为卵黄囊可能性大；AFP阳性，HCG(人绒毛膜促性腺激素）阳性，为生殖细胞瘤可能性大，包括卵巢生殖细胞瘤和颅内生殖细胞瘤。

患儿AFP阳性，出现「性早熟」，为生殖细胞瘤或下丘脑异构瘤可能性大。但是，为何患儿AFP阳性，而HCG水平阴性呢？

正常情况下，HCG分泌具有一定节律性，即不同时间血液HCG水平不同，某个时刻的HCG水平不能代表体内HCG的平均水平。

当肿瘤发生时，肿瘤细胞分泌的HCG可能不具有节律性，而表现为持续高水平表达，因此非妊娠个体出现HCG升高需要鉴别肿瘤的可能性。但在肿瘤早期，HCG可能升高不明显。

那么，如何鉴别患儿是否为肿瘤呢？

首先，应先检查肝功能，排除肝脏源性AFP升高；

其次，在首次检查后一周，再次复查AFP水平，如果较前升高速度较快，应高度怀疑肿瘤的可能性；

再次，可以直接检测AFP异质体，区分AFP的来源，鉴别良恶性；

另外，需要评估发育进程，例如，骨龄若明显超前或较短时间内出现月经来潮，则说明进展较快，则应考虑肿瘤而不是微小青春期；

最后，若仍不能除外肿瘤，导致性早熟伴AFP升高者，常见为生殖细胞瘤或下丘脑异构瘤，需要行子宫卵巢B超和头颅及垂体MR检查。

总的来说，患儿是肿瘤的可能性不高，但是鉴于肿瘤对身体的危害性，谨慎起见需要评估和随访。

- 参考文献 -

1.黄一晋，王焕民.甲胎蛋白异质体在儿童肿瘤中的研究进展.中华小儿外科杂志，2017，38（5）:395-398

2.李想，王珊.儿童生殖细胞肿瘤标志物研究进展.国际儿科杂志，2010,37（4）:372-374

4.Xiaxin Li,et al.Hereditary Persistence of Alpha-Fetoprotein.Pediatr Blood Cancer 2009;52:403–405

5.Arch Dis Child Educ Pract Ed 2011;96:141–147.

7.Blohm ME, et al. Pediatr Hematol Oncol. 1998. PMID: 9592840

6.up to date,2020，甲胎蛋白相关疾病的章节

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